五丈原之战是晋室夸耀先祖功业的事件之一，诸葛亮病死，司马懿大获成功，后把持政局，凌驾曹氏后人之上，间接种下后来三国归晋的基础。

青龙二年（234年）二月，蜀相诸葛亮率军十万出斜谷伐魏。四月，诸葛亮至郿县（位于今陕西宝鸡），进驻渭水之南。司马懿率军渡渭水，背水筑垒阻击。诸将想在渭北与诸葛亮隔水相持，司马懿说：“百姓积聚的粮秣财物都在渭南，这是必争之地。”遂渡渭水背水扎营。

当时，司马懿屯兵渭南，郭淮估计诸葛亮一定会争夺北原，主张先去占领北原，郭淮说：“如果诸葛亮跨过渭水登上北原，就可以连兵北山，断绝陇道，震慑我朝臣民和胡人，此乃国家安危之大患。”很多人不以为然，但司马懿认为如此，让郭淮屯兵北原。不久，诸葛亮率大军西行，诸将都认为诸葛亮想攻西围。郭淮则认为，诸葛亮虚张声势是要让魏军大举回应，而他的目标是阳遂。夜里，蜀军果然进攻阳遂，因城中早有防备，诸葛亮没能成功。

五月，十万吴军攻魏，配合蜀军作战，被满宠所拒。七月，魏明帝曹叡率兵亲征，吴军撤兵。群臣认为司马懿正还在西边和诸葛亮重兵对峙，车驾可西幸长安，魏明帝则说：“孙权大军已经撤回，诸葛亮孤军无援、难成气候，大将军司马懿足以抵挡，我没有什么忧虑了。”诸葛亮东进的道路受阻于司马懿，从渭水前进，又有郭淮阻挡，于是移军攻取大散关、陇城等地，回师进攻司马懿。

八月，司马懿以“坚壁拒守，以逸待劳”的指示，与诸葛亮相持百余日。诸葛亮数次挑战，司马懿均坚壁不出，以待其变。诸葛亮便派人给司马懿送去妇人的服装，欲激司马懿出战，司马懿仍不出战。为平息部属不满情绪，司马懿故意装怒，上表请战。曹叡不许，并派骨鲠之臣辛毗杖节来做司马懿的军师，以节制他的行动。

不久，诸葛亮遣使求战，司马懿不谈军事，问使者：“诸葛公起居饮食如何，一顿能吃多少米？”使者说：“三四升。”然后对问政事，使者说：“打二十军棍以上的处罚，都是诸葛公自己阅批。”经过一番不经意的询问，司马懿对人说：“诸葛亮将要死了。”果然，诸葛亮于当月病故于五丈原军中。蜀将秘不发丧，整军后退。当地百姓跑来报告，司马懿派兵追击，蜀将杨仪返旗鸣鼓，做出回击的样子，司马懿以‘穷寇莫追’收军退回。当时有人传：“死诸葛走生仲达”，司马懿听到笑说：“这是因为我长于预测活人的事，不长于预测人的生死啊。”第二天，司马懿到诸葛亮营垒巡视，并赞诸葛亮“天下奇才也”。

青龙二年（234年）八月，诸葛亮病故于五丈原（宝鸡岐山境内），享年五十四岁。历时七年的诸葛亮北伐至此结束。蜀汉将领杨仪、魏延在撤军后争权，杨仪杀死魏延。司马懿想乘机攻蜀，魏明帝未准，作罢。

撤退后的蜀军，魏延因不愿撤兵，并企图统率蜀军继续作战，即率所部抢先南行，占据斜谷南口，挡住杨仪归路。杨仪遣马岱将其击杀，然后退回汉中。历时七年的诸葛亮攻魏之战至此结束。此后，杨仪与蒋琬、费祎掌握了蜀军的实权。蒋琬曾计划继续北伐，但为其他重臣反对而未有实行。

在抵抗过蜀军的侵攻后，司马懿于238年（曹魏景初元年）讨伐辽东的公孙渊，灭公孙渊。自此，曹魏东西外患除去，司马懿亦因为取得大功，确立其在曹魏朝廷内的地位。239年（曹魏景初二年），年轻的曹叡驾崩，其养子曹芳尚年幼，令司马懿有机会把持政局，凌驾曹氏后人的地位，间接种下后来三国归晋的基础。