公元1058年6月，宋仁宗拜韩琦为中书门下平章事、集贤殿大学士，自此，韩琦开始了为时十年的宰相生涯。
韩琦为相后，首先遇到一个大问题便是立储。
当时，宋仁宗因连失褒、豫、鄂三王，心情沉重，身体一直不好。至和中又因患病，无法御殿，而皇嗣又一直未立，朝廷内外忧之。立储，是封建王朝的重大问题，因为它涉及到国家的安危，不少大臣尤其是包拯、范镇、司马光等人反复上奏，恳请仁宗及早立嗣，以固根本，但仁宗一直未允。如此拖延五、六年，立储之事仍未定下。
韩琦作为宰相，对立嗣之事十分关心，他趁朝中事态缓和仁宗心平气静之际，建议道：皇嗣者，天下巡危之所系，自昔祸乱之起，皆由策不早定。陛下春秋高，未有建立，何不择宗室之贤者，以为宗庙社稷计？但仁宗当时仍期待后宫能再生皇子，故而未置可否。
后来，有一天，韩琦手拿《汉书·孔光传》对仁宗说：汉成帝即位二十五年无嗣，立弟之子定陶王为太子。成帝，中才之主，犹能之，以陛下之圣，何难哉！太祖为太子。太祖为天下虑、福流至今，愿陛下以太祖之心为心，则无不可者。
在韩琦的极力劝说下，仁宗终于下定决心，于嘉七年八月，下诏正式立堂兄濮王赵允让子宗实为皇太子，赐名曙。
次年三月，仁宗去世，韩琦宣读遗制，赵曙继位，是为宋英宗。英宗的确立，韩琦赞辅应推首功。但韩琦从不在别人面前夸耀此事，不把功劳记在自己身上。
英宗继位之初，就身患疾病，由曹太后垂帘听政。因英宗非仁宗亲生，即位后又想有所作为，而曹太后思想较为保守，加之个别内侍从中挑拨，致使两宫生隙。
最高统治集团内部的矛盾，很可能会带来严重的危机。韩琦作为宰相，为缓解两宫矛盾，解决危机，费尽了心力。
他一面劝说太后，一面安慰英宗并以舜帝之孝谏曰：自古圣帝明王，不为少矣，然独称舜为大孝。凯其余尽不孝也？父母慈爱而子孝，此常事，不足道，惟父母不慈爱而子不失孝，乃可称耳。政恐陛下事太后未至，父母岂有不慈爱者！
英宗听后，很受感悟，自此不再怨说太后，两宫关系渐趋和好。不久，曹太后撤帘还政，北宋最高统治集团之间的一场危机被妥善化解。
治平三年十二月，英宗病重。韩琦作为宰相，又有考虑立储之事。他向英宗劝道：陛下久不视朝，中外忧惶，宜早立皇太子，以安众心英宗同意，立颖王赵顼为皇太子。四年五月，英宗病逝，赵顼继位，是为宋神宗。神宗继位之后不久，韩琦辞相。
吏治上，韩琦针对当时三司岁以资迁而任不久，相习以养资假途为说，而不修职事的情况，大胆改革，乃择尤繁要者五员，用资浅人久任。 力求改变那种只求作官，不修职事的状况，提高行政效率。
韩琦在朝期间，还非常重视选拔和爱护人才，他认为大臣的进退，实系天下利害，劝宋英宗应以此为先。
他曾提拔和举荐过许多贤良俊士，如苏洵、欧阳修和苏轼等，都曾得到韩琦的赏识和重用。
经济上，韩琦尝试实行均田，把废弃的土地交给农民耕种。
嘉佑四年，中书门下言，天下赋税轻重不等，乞行均定。于是复遗职方员外郎孙琳，都官员外郎林之纯，屯田员外郎席汝言等分往诸路均田。
这次大规模的均田活动，为后来王安石变法中的方田均税法的实施积累了经验，在均田中，韩琦选宫分诣诸路，为均民之赋而惟力之纾起了重大作用。
此外，韩琦还非常注重体察人民疾苦，嘉佑二年八月，依韩琦之请，置天下广惠仓。韩琦请求诸路户绝田雇人耕种，收其租储存之，以接济居住城郭的老幼贫疾不能自存者。
嘉佑四年十二月，韩琦又奏道：向曾陈监牧之弊，乞逐路坊监并诸军牧地除留放牧外，蓁田听下户请佃。朝廷听从了他的建议，结果仅河北一路就逐田于民3350余顷，每年给国家课斛斗117802石，绢13251匹，革161230束 取得了较大成绩。
韩琦到扬州后，了解到地方官吏以军需匮乏为由，于民常税之外，借取其半，借者不载税籍，认为这是坑害百姓的无名之使用，请为蠲之。
庆历五年朝廷下令罢义仓，将义仓所有斛斗若便拨入官仓支遣，义仓的粮食，是从广大百姓那里额外征集来的，其目的是为了救助受灾百姓。如今若将义仓的粮食无偿拨入官仓，显然是对百姓的侵夺行为。
韩琦认为这样做，将会失信于民，引起广大人民的不满。他上奏朝廷，陈述利害，建议将义仓的粮食拨与常平仓或赈济贫民，以实现义仓取之于民，用之于民的目的。朝廷采纳了他的建议。
韩琦改革役法，罢除里正衙前。衙前，是北宋州役之一，负责官物的押运和供应，如粮食官物，须以家产赔偿。
这样，承役者往往破产。衙前名目繁多，由里正充役的称里正衙前，由乡户轮户的称乡户前，韩琦在并州，了解到州县生民之苦，无重于里正至有孀母改嫁，亲族分居，或弃田与人以免上等，或非命以就单丁，造成富者休息有余，贫者败亡相继的局面。
从庆历五年到嘉佑元年，韩琦在地方任职11年，深受当地百姓拥护。皇佑五年，当韩琦离定州去并州时，定人争欲遮留公，使不得出，韩琦无奈，只身绕道而走，定人得知后，奔相拥送，致使道路士卒，哭原野。
军事上，韩琦主张河北、河东、陕西三路，当西北控御之地，事当一体，建议在这一地区籍民为兵，以为义勇，凡主户三丁选一，六丁选二，九丁选三，于手背刺字，农闲教习武艺，战时防守城寨。
结果仅秦州就得义勇156873人，如陇、仪、渭、泾、原、分、宁、环鹿阝延等州义勇亦不少。征集义勇，既加强了边防军事力量，又可减轻冗兵之费效果很好。
韩琦还发展边防经济，维护边疆秩序。定州与契丹接壤，自北宋初年开始，为防御契丹南侵，北宋政府就发布斩伐令，规定这里的山林不许砍伐，土地不许耕种。
韩琦到定州后，上奏朝廷：比朝廷欲禁近边山林不许斩伐，以杜戎人人寇之路。当时并近里浅山耕种之地概行禁止，致边民剧然失业。今薪炭翔贵，翻敌人乘时以取厚利。臣尝遣官行视可禁之处，去敌尚五、六十里，亦可广为防蔽。已别定可禁之地，揭榜谕民，非令所禁者任采伐之。
朝廷听从了韩琦的建议，废除了斩伐令，定州边民莫不感到方便。为了加强边境安全，韩琦又令自今契丹过界劫掠居民，听边吏以时掩杀。这样，提高了边民防敌积极性，有效地维护了这一地区的边疆秩序。
再次，韩琦整顿定州驻军，关心群众疾苦。长期以来，由于疏于管理，定州驻军骄蛮难御。
据李焘《续资治通鉴长编》记载：皇佑年间，明镐引诸兵平恩州，独定兵邀赏赉，出怨语，几欲噪城下。
韩琦到定州后，感到问题严重，他下决心要对定州驻军加强整顿，以强化军纪，维持边境安全。对士卒犯令者，韩琦即用兵律裁之，察其横军中尤不可民教者，斩首军门外。对作战牺牲的士卒博赏其家，抚其孤儿，使继衣廪。因赏罚分明，恩威并用，使定州驻军军纪大变，面目一新。
其后，韩琦又仿古兵法，作方、圆、锐三阵，指授偏将，日月教习之，由是定兵精劲齐一，号为可用，冠河朔。 后来，即便是京师龙猛卒到定州驻防，被韩琦整顿得未一月，亦皆就律，不敢复犯法。
治平四年正月朝廷改判韩琦知永兴军，经略陕西。韩琦义不辞难，承命即行。当时，朝中一些大臣认为绥州孤绝难守，主张放弃，而韩琦认为绥州地形险要，已兴师得之矣，安可复弃，示弱于贼？
韩琦到达陕西后，积极调整战略部署，在边境张贴布告，招募横山之人参军，对西蕃晓以利害，通过一系列防备，边境得到安宁，绥州也得以固守。
熙宁元年七月，韩琦复判相州，在与辽的关系上，韩琦主张双方应维持和好，保持边境安定。韩琦在给宋神宗的上疏中写道：保持二边之民各安生业，至于老死不知兵革战斗之事，不要轻率毁弃祖宗累世之好，要永敦信约，两绝嫌疑。
当然，韩琦主张宋辽和好，并不是让北宋向辽退让，而是一种斗争策略，正如他在庆历年间所说：以和好为权宜，以战守为实务。 趁和平之机，陛下益养民爱力，选贤任能，疏远奸庚，进用忠鲠，使天下悦服，边备日修，塞下有余粟，帑中有羡财。
待自己实力发展起来，辽若违约，河北诸州深沟高垒，足以自守，敌人果来入寇，所在之兵，可以伺便驱逐。
韩琦一生，始终关注北宋边防安全，无论是在陕西抵御西夏，或是在定州、并州、扬州、大名等地，他都把边防安全放在首位，为北宋的边防事业和边疆人民的安全倾注了毕生精力。
他不仅在北宋，而且在辽和西夏都有很高声望。韩魏公元勋旧德，夷夏具瞻，以致于熙宁中留守北都，辽使每过境，必先戒其下曰韩丞相在此，无得过有呼索，辽使与京尹书，故事，纸尾止押字，是时悉书名，其为辽人尊畏如此，每使至于国，必问侍中安否。
至于西夏，由于韩琦参加了庆历年间的宋夏战争，使得西贼闻之心骨寒。