顺治十五年(1658)进士，中进士后，派往河南彰德府(即安阳市)担任推官，后调陕西任城固知县，调祥符令。
康熙十七年(1678年)举博学鸿词科不第，回任。不久以事罢官，返里读书著述。康熙二十三年(1682年)受浙江巡抚委托，主修《浙江通志》，受聘担任总裁。写有《浙江通志序》一篇文章传世。后又主纂《严州府志》。
毛际可擅长古文，与同时毛奇龄、毛先舒皆浙江人，因而有“浙中三毛，文中三豪”之称。晚年在家乡主持书院，远近前来求教的人不计其数。康熙四十七年(1707年)，病逝于家乡，终年76岁。
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