效命太平军
程学启，安徽桐城南乡（今安徽省枞阳县会宫镇）人。祖籍安徽舒城，其家世代务农。幼年丧母，由族人程惟栋之母养育。年少不爱读书，好谈兵事，不事生产，唯喜任气使侠。清咸丰三年（1853年）十月间，太平军攻占桐城地区，开辟皖江之地，兼之皖北遭受大旱，遍地饥荒，民不聊生，军锋所至，从者纷纷，桐城一县参加者即达四五千人。程学启不甘寂寞，也是参与其中，随军移师安庆，并得结识志趣相投、倾怀效能者数人同馆，其中便有后来的北洋水师提督、庐江人丁汝昌。
程学启于太平军中转战皖西，屡立战功，累晋至“弼天豫”之职。其自行募兵乡里，得精卒五百为一营。辅佐太平天国“受天安”叶芸来守安庆，叶以其为皖人，人地相宜，对其甚为倚重，特以自己妻妹舒城高崇善次女配之为妻，笼络程学启以为心腹。咸丰十年（1860年），曾国藩、曾国荃兄弟率湘军水陆之师围攻安庆，程受命带队扼守安庆北门外石垒，屡挫湘军之攻势。
叛投湘军
曾氏兄弟屡次受挫之后，自觉不能强攻硬取，转而注重对程学启的招降策反。桐城人孙云锦献计：以程学启事其养母甚孝，拘程惟栋入湘军大营，威吓程母：“学启不降，当诛尔亲子”。程母大为恐慌，曾国荃逼令其化装为丐妇入程学启之营，伏地痛哭乞程投降。程学启自觉养母待其恩重，且安庆局势危矣，为个人前途计，心中不免有降意。而叶芸来对其也是有所提防，每日使人登城观察程营动向。闻听丐妇化装入营之事，大惊，以壮士八人持令箭招程学启入城相见。程学启自是知道事情不妙，如若进城，不免身首异处。急中生智，即以此令箭招其手下干将八十二人，持械骗开营门，直奔安庆北门外三里处曾国藩之弟曾国葆之营。安庆守军派兵追杀，程学启等叩湘军营壁门，大呼曰：“我来降，追者在后，故不能释兵。信我，可开壁相迎，不信，亦请发炮相击，免使我死贼手也!”曾国葆闻之，遽跣足出视，传呼开垒门纳程等入内，追兵无果而退。咸丰十一年（1861年）二月十九日夜间，曾氏兄弟策反程学启成功。
安庆城南沿长江，东及东北近菱湖，西及西北靠皖河，唯有北门通集贤关为陆路要冲。曾国荃与此修筑内外两道濠沟，以内濠沟围城，外壕沟阻击援军。湘军营垒驻扎于两濠之间隙地，他派军千余命程学启统带驻濠外以当太平军之锋。濠内列炮屯，濠上架木梁，每日给薪米于濠外程部；即给即撤梁，濠外所部取薪米为当日之食。程学启见降后不见信于清军，遂战辄请先，欲以此见信于曾国荃，然夜卧则涕泣几欲自裁。数月后，曾国荃稍稍信其，而胡林翼、曾国藩皆至书曾国荃以防其变。同时，湘军诸将士即妒其敢战有功，又恨其降前多次杀伤湘勇，多怂恿曾国荃杀之以除后患。赖孙云锦以全家性命担保其绝无反心，且叶芸来杀其留在城中的配妻和幼子以泻愤，并将头颅悬于安庆城头。程学启断了骨肉之情，悲愤之极，立誓“灭贼以报国家”。献北门穴地攻城之计，并亲率部卒由炮眼杀入，攻陷北门外护城三垒，断绝了守城之军的陆路粮道。咸丰十一年（1861年）八月一日，湘军埋入城下的地雷迸发，程学启身先士卒攻入安庆城中，太平军守将叶芸来所部一万六千余人战死，安庆遂被湘军攻占。
程学启以安庆之战功终于打消了曾氏兄弟的疑虑，曾氏兄弟保奏其为从三品游击之职，赐带花翎。随后，程学启跟随曾国荃部参与攻占无为州、运漕镇、东关等城隘的战斗，累立战功，擢为正三品参将，并受命自立营头，扩军为开字营，下辖二营（每营正勇505人，长夫180人，共685人），由程学启和一起归降的何安泰分统。随曾国葆部攻占三河后，曾国葆为报前次三河大败，其弟曾国华被杀之仇，欲下令屠戮；程学启出面阻止，二人为此几欲反目，然三河终幸免遭劫。
转投淮军
咸丰十一年（1861年）冬，太平军显露出再次攻击上海的势头。在上海的江苏官绅一方面通过筹办“中外会防局”联合洋人武力保护上海；一方面派员前赴安庆，以“申包胥哭秦庭之态”向曾国藩“泣血乞师”。曾国藩初意以曾国荃领兵东援，但曾国荃一心要攻占天京，以成“不世之首功”而不愿前往。曾国藩只好转商于学生李鸿章，李欣然答应，并着手组建淮军。同治元年（1862年）春节过后，淮军最早的部队、收编的安徽民练：树（张树声）、铭（刘铭传）、鼎（潘鼎新）、庆（吴长庆）四营即陆续开赴安庆集训。
曾国藩担心新建的淮军兵力太单薄，为加强计，还从湘军各部调兵借将，其中整营拨归淮军的就有十营之多，尤以程学启部“开”字两营作战最为凶悍，且士卒多为安徽人。程学启起初不愿转隶，以为曾氏兄弟是陷其军于上海偏隅死地，后李鸿章以乡情一再相请及孙云锦（程反正后，以师礼待孙云锦，并随孙云锦读战国策，以习策略）劝说，方才醒悟，料自身乃是皖人，不能见容于湘人为主的湘军。且又是反正之人，留于湘军中必受歧视。自谓：“吾辈皖人，于湘军终难自立。大丈夫当别成一队，岂可俯仰因人？”同治元年（1862年）三月初七，程学启率部自安庆登船先行东下。曾国籓亲至码头送行，拊其背勉之曰：“江南人誉张国梁不去口，汝好为之，亦一国梁也！”
鏖战江南
程部至上海后，驻扎于上海县城大南门内。淮军初到上海之时，当地士绅只是一心指望英法联军和华尔的常胜军洋枪队抵御太平军，他们和洋人对于土里土气的淮军压根就看不起，目视为“丐军”。李鸿章言道：“军贵能战，吾等破敌必慑之！”程学启等部也以“练兵学战为性命根本”，积极备战。四月十五日，奉正式出任江苏巡抚的李鸿章之命，移师南汇县的周浦镇，会同自松江水路而来的英法联军、常胜军攻击驻扎在南桥镇的太平军阵地。程率部四月二十二日进至航头，与太平军发生遭遇战。太平军败退至新场，旋即退出南桥，程部趁势占领南桥。
之前，四月十六日太平天国忠王李秀成统大军两路进攻嘉定、青浦。十九日大败知府李庆琛所部于太仓板桥。五月初一攻克嘉定，围困青浦。第二天，大败增援青浦的常胜军，乘胜进攻松江府城。李鸿章闻讯赶到新桥，令程学启率部出兵牵制进攻松江的太平军。五月六日，太平军又败英军，攻占广富林。七日进至漕河泾，与程学启部发生遭遇战，程学启突令以洋枪射击，太平军前锋猝不及防，被击退。程部小试牛刀后扎营于虹桥。十一日，攻破七宝太平军营垒，接着又败太平军于枫泾。太平军于松江无法取胜，遂撤围集中兵力转攻上海，直逼租界和县城。双方在新桥展开激战，太平军将士在听王陈炳文的指挥下“填濠拔桩，洋枪大炮并力死拼”，程学启也督兵抵御，枪炮砖石同时并施，程也亲燃劈山炮猛轰，趁太平军稍退之际，打开营门冲杀。双方却而复进，恶战半日，太平军才陆续退走。不久，由于天京战事紧急，李秀成率主力回援。程学启督率淮军各部陆续夺回南汇、川沙、奉贤等地。程学启以此功升为副将，并加“勃勇巴图鲁”称号。
七月七日，程部与常胜军会攻青浦县城。十二日，常胜军倚仗坚船利炮轰倒城垣数段，程学启亲率敢死队抢爬城头，被击退。十五日再度发起猛攻，太平军守军见无法守御，弃城而走与其他部队合军围攻北新泾驻军淮军况文榜营，李鸿章复令程学启指挥各军解救。八月二日，程率各部自青浦隐秘穿插至七宝，此时七宝已被太平军占据，救援之路受阻。程学启于紧要关头迅速令五营横排于七宝街北，五营于七宝街南，两面夹攻将守军击走。次日，解北新泾之围。程学启以指挥有方、力战得胜，被保奏为记名总兵。九月，太平军谭绍光部围淮军水陆各营于黄渡口、四江口一带，程学启又率部前去解围。太平军于青浦白鹤港背桥布阵，欲以身陷死地而激众，抵抗异常激烈。程学启身先士卒率队冲击，截断太平军军阵，胸受炮伤，裹伤继战。太平军不支大败，不能渡河者悉数被歼。程学启趁势三路围攻，解围成功。此役，太平军将士二千三百余人牺牲。
战后，程学启以总兵遇缺提奏，并加记名加提督衔。虹桥、泗泾、四江口三捷，程学启皆以少击众，于是增军至三千人。
十月二十七日，太平军常熟守将骆国忠献城降清。十二月初一，苏南太平军主力常熟。李鸿章一面增援常熟，一面令程部和常胜军会攻太仓。同治二年（1863年）三月初九，太平军太仓守将会王蔡元隆诈降，李鸿章不知是计。李鸿章之弟李鹤章和程学启率部前往受降，守军开城迎接。李鹤章率部入城，守军伏兵突起，李鹤章被击伤腿部，几乎丧命，所部死伤惨重，被诱杀一千多人。程学启时在西门外，猝见太平军数千人乘船自昆山而来，与城上守军对话甚为亲昵，遂起疑心，不入城中。待到李鹤章败报，迅即攻城，拼死掩护李鹤章余部撤退。三月十五日，常胜军的大炮轰塌城墙，程部攻入城中，为报诈降之仇，淮军城中万余人。三月十六日淮军进至昆山，程学启观察地势，对麾下诸将说：“昆山三面阻水，一面陆路达苏州，先断其陆，乃可克。”四月十三日，程学启令中营洋枪队四百人突袭占领了陆路要冲正义镇，卡住了昆山太平军的退路。太平军慕王谭绍光集中万余人出城争夺，程部预先安置好的炮火十分猛烈，太平军不敌，溃散而逃。四月十五日，淮军攻占昆山。清廷实授程学启江西南赣镇总兵，以提督记名，并予一品封典。
苏州杀降
1863年五月二十四日，李鸿章制定了水陆三路进攻苏州的作战计划，其中最为艰巨的昆山一路的任务交由程学启担任。同时，李鸿章令程学启总统各部统一指挥进攻苏州。六月十四日，程学启率部与常胜军一起攻克吴江震泽，切断了苏州和杭州的陆路交通。太平军依托太湖结成水寨，保障水路交通。程学启率部扼住飞虹桥，掩护淮军水师李朝斌部攻击。七月初九，淮军水师攻陷东山，太平军将领徐尚友阵亡，苏、浙水上交通也被阻断。八月初四，程部进占永安桥，逼近苏州城。八月十六日，又与常胜军协同攻占宝带桥，进逼苏州盘门。宝带桥为太湖锁钥，城中太平军守军万人拼死来争，程学启指挥水路各部大破之，牢牢的扼守住此处要冲。程部趁胜进破五龙桥守垒，留营驻守，又分兵击破嘉兴、湖州来援的太平军于百龙桥、八坼，并追击至平望。九月二十日，淮军和常胜军再次协作攻占蠡口。九月底十月初，忠王李秀成会同侍王李世贤自无锡率部前来增援苏州，大战竟日，被刘铭传、李鹤章部所败。程学启闻讯加紧攻击，攻占黄埭、浒墅关，直逼阊门。苏州之围遂成。十月中旬，开始总攻，娄、齐、葑、盘四门外的太平军十余里营垒俱被淮军攻破。十月二十一日夜，已进入苏州城中的李秀成见无法说服谭绍光弃城撤退，只能出胥门，经光福灵岩，挥泪出城而走。
苏州城中纳王郜永宽等诸将自觉大势已去，早已暗底里通过原太平军降将、淮军水师副将郑国魁与清军通款输诚。十月二十日夜间，郜永宽与程学启、郑国魁、英国人戈登（常胜军统领）密会于苏州城外阳澄湖上，达成杀谭绍光并献城投降的协定。郜同时提出：李、程在其降后满足“三事”，即“留半城屯其余众”、“编定廿营照给饷”和“奏保总兵、副将官职，指明何省何任”。同时，郜永宽将侄女许配戈登密友、常胜军军医马加尼。由戈登居间作保，程学启折箭起誓不杀降将诸人，三项条件一概应允。十月二十四日午后，郜永宽等人在慕王府议事厅刺杀坚不投降的守城主将谭绍光，又搜杀谭绍光亲信将士千余人。当晚，大开齐门献谭绍光首级并兵卒三万余人降清。十月二十六日中午，郜永宽、伍贵文、汪安均、周文佳、范启发、张大洲、汪怀武、汪有为，八人出城至淮军副将龚生阳部大营谒见李鸿章。李鸿章命左右捧出顶戴、官服恭送至八人面前。说：“今日做的我大清之官，好好立功。”八人不免自鸣得意，入席坐定，李大摆筵席款待八人。酒至半酣，李托故走出大帐。一声炮响，程学启率精兵百余人挺刃涌出，瞬间将八人杀死。接着，程学启等率部布阵入城，大闭城门，以郜永宽等八人首级示众：“八人反侧，已伏诛矣！”太平军降卒惊扰不已，程学启捕杀八人余党彪悍者数百人。其余数万人分别逐步遣散。程学启以太平军将灭，淮军亦将为之遣散，为发放各部欠饷计，纵容部下于城中大肆抢劫财物、劫掠子女。连李鸿章也看不下去，责其律下不严，斥之，有“君亦降人也，奈何遽至于此！”之语。苏州即平，程学启授一品封典骑尉世职，赏穿黄马褂。
命丧嘉兴
占据苏州之后，程学启又率部进军浙江嘉兴、湖州。十一月二十八日占领嘉善，逼近嘉兴。十二月二十一日，嘉兴守将太平天国荣王廖发寿率部出击，被程学启部击败，淮军进而围攻嘉兴城。程部围攻竟月，虽然连破太平军十数座营垒，毁炮台20余座，但各部将骄兵傲，程也有所骄横而不听忠告，以致各部多不用命，虽有所进展，终是不能奏功。程学启怒而阵斩临战退缩的守备姜宝胜，下令于同治三年（1864年）一月二十四日破晓发起总攻，务必迅速攻下嘉兴城。其手下猛将、总兵何安泰与洋教练贝雷携带大炮由中路轰城。二十八日晨，轰塌城墙十多丈，水师总兵李朝斌督部以船搭成浮桥让步兵过河攻城。太平军拼死抵抗，过河的步兵死伤数百人，何安泰也在抢攻爬城时被守军用洋枪击毙。程学启闻讯大怒，督部攻城更急。二月十五日程亲自带队并力猛攻，未果。十六日更悬重赏募得敢死队数百人登城攻击，登而复却达四次之多。十八日午后，程在率部击退湖州太平军的援军之后，又亲自率领敢死队再次攻城。拼死从城墙缺口杀入，城墙上下死尸狼藉，守军仍是死战不退，又组织了二千余人使用洋枪排射入城的淮军敢死队，以求堵住缺口。程学启与突破口处被洋枪击中头部左太阳穴偏后，立时晕倒，淮军将士在刘士奇的率领下蜂拥入城，终于攻克嘉兴。程被抬回大营，再转送苏州医治，虽有起色，终因脑浆崩流，于三月十日伤重不治，死时年仅三十六岁。